I Romani, sfruttando la e rivalità tra i due gruppi, riuscirono a conquistare il territorio degli Insubri, battendoli nel 222 a.C. Clastidium (Casteggio) e domando la ribellione scoppiata nel 218 a.C. all'arrivo di Annibale. La regione fece quindi parte della provincia della Gallia Cisalpina, e, con il riordinamento augusteo dell'Italia, fu divisa tra le regioni X (Venetia) e XI (Transpadana).

Profondamente romanizzata, percorsa dalle principali vie che collegavano Roma al Nord dell'Impero, e costellata di numerose e importanti città come Milano, Cremona, Como, Brescia, Lodi, Pavia, ecc., la Lombardia raggiunse una certa prosperità economica, grazie allo sviluppo dell'industria, del commercio e dell'agricoltura, ed ebbe sempre grande importanza politica e militare come base romana nelle terre dell'Europa settentrionale.

In età medievale, i territori dell'attuale Lombardia subirono le dominazioni barbariche di Odoacre (V sec.) e degli Ostrogoti (secc. V-VI), passando ai Bizantini dopo la guerra greco-gotica, per finire conquistati dai Longobardi, che fecero di Pavia la loro capitale e dai quali derivò il nome di Longobardia o Langobardia (da cui Lombardia).

Nel VII sec., però, la dominazione Longobarda finì per localizzarsi al Nord e fu seguita da quella franca (774), che introdusse il sistema del feudale.

Quando l'Italia si staccò dall'Impero (888), l'area corrispondente al Piemonte e alla Lombardia si frazionò in due marche, quella d'Ivrea, fino al Ticino, e quella di Lombardia. Ma, mentre le città (Milano, Pavia, Lodi, Cremona, Bergamo ecc.) sedi di comitati continuarono a costituire il fulcro delle circoscrizioni politico-amministrative, si consolidò il potere della Chiesa, che espandeva continuamente il suo patrimonio territoriale.

Successivamente, dalle varie lotte che contrapposero vescovi, signori feudali e nuovi ordini e ceti cittadini, emerse e si consolidò l'istituto del Comune, che caratterizzò la vita politica e sociale lombarda, fin dall'inizio del XII sec.

Tra i Comuni, si affermò gradualmente l'influenza di Milano, tanto che quando Federico Barbarossa calò in Italia, per riaffermare i diritti imperiali, constatò subito l'espansione milanese e tentò di isolare la città. Ma una volta superate le gelosie e le discordie locali e si arrivò alla costituzione della Lega lombarda (1167), alla battaglia di Legnano (1176) e alla pace di Costanza (1183), che rappresentò la base dell'autonomia dei Comuni italiani.

I decenni seguenti furono contraddistinti dai contrasti nati all'interno dei singoli Comuni, tra guelfi e ghibellini, che portarono al progressivo sfaldamento del regime comunale, favorendo l'instaurazione delle signorie (Della Torre a Milano, Colleoni e Suardi a Bergamo, Cavalcabò a Cremona, Bonacolsi a Mantova, ecc.).

L'affermarsi dei Visconti (1277), a Milano, diede l'avvio alla formazione di un grande Stato, con gli obiettivi di superare i problemi feudali e di espandersi territorialmente ben al di là dei confini della Lombardia vera e propria.

La regione continuò anche a progredire nel campo agrario, superando con minor danno rispetto alle altre regioni, la grande depressione economica del XIV sec.

La crisi dovuta alla morte di Gian Galeazzo Visconti ridimensionò lo Stato lombardo, che perdette diversi possedimenti (1428). Passata sotto il dominio della famiglia Sforza, però non perse il ducato di Milano che, alla pace di Lodi (1454), comprendeva: l'attuale Lombardia (senza Bergamo, Brescia e Mantova), la sponda occidentale del Lago Maggiore, la Valsesia, il Novarese, Vigevano, l'Oltrepò pavese, l'Alessandrino, Piacenza, Parma e Bobbio, la val d'Ossola e il Ticino.

Conteso tra Francia e Spagna durante le guerre d'Italia, il ducato di Milano passò definitivamente alla Spagna dal 1535, senza però Bellinzona e i "baliaggi" del Ticino, che passarono alla Svizzera (1503 e 1516), la Valtellina, annessa ai Grigioni (1512), Parma e Piacenza, passate prima allo Stato Pontificio e poi alla famiglia Farnese.

Si aprì così un periodo di decadenza nella storia lombarda, caratterizzato dal malgoverno spagnolo, dalla Controriforma e dalla generale depressione economica che colpì l'Italia nel XVII sec.

Passata all'Austria, in seguito alla guerra di Successione spagnola, e acquisito il Mantovano, nel 1707, il ducato di Milano perdette però tutte le terre a occidente del Ticino, poiché trasferite ai Savoia in più riprese (1713, 1735-1748).

Nel Settecento, sotto il dominio illuminato di Maria Teresa d'Austria, Giuseppe II e Leopoldo II, la Lombardia austriaca fu caratterizzata da una vigorosa ripresa sia nel campo economico (creazione di manifatture, sviluppo della gelsi-bachicoltura e della tessitura, progressi dell'azienda capitalistica nella pianura irrigua) che in quello culturale (l'Accademia dei Pugni, Il Caffè, l'opera di Beccaria, dei Verri, del Parini, ecc.).

Parte integrante ed essenziale della Repubblica Cisalpina e poi del regno d'Italia, la Lombardia, dopo la Restaurazione del 1815 formò, con Venezia, il Regno Lombardo-Veneto.

Entrata a far parte del regno d'Italia, dopo la guerra del 1859 (Mantova dopo quella del 1866), la Lombardia ha condiviso da allora le vicende dello Stato italiano.