Durante la seconda guerra punica i Romani riportarono la prima grande vittoria sui Cartaginesi (207 a.C.), sulle rive del Metauro, mentre durante la guerra sociale, Ascoli fu uno dei centri di resistenza degli Italici.

Nell'ordinamento dell'Italia, da parte di Augusto, le Marche (allora Ager gallicus), furono incluse nella VI regione (detta Umbria) e nella V regione, il Picenum.
La regione, riunitasi verso il 292 d.C., fu di nuovo smembrata dalle invasioni barbariche: la parte meridionale fu sottomessa dai Longobardi e quella settentrionale fu integrata nella Pentapoli dell'Impero d'Oriente.

L'influenza della Chiesa, iniziata al tempo dei re Carolingi, fu confermata dagli imperatori germanici, a partire da Ottone I, e tra il IX e l'XI sec., si costituirono le prime marche: Camerino, Fermo e Ancona, da cui, per estensione, venne dato il nome alla regione.

Da quel momento, il feudalesimo e le nuove autonomie comunali cominciarono a mettere in crisi il potere della Chiesa e l'autorità laica si affermò sempre più, tanto che, già nel XII sec., il Comune di Ancona fu in grado di contrapporsi sia alla potenza di Venezia che all'imperatore Federico Barbarossa.

Con l'affermarsi di piccole signorie autonome, però, intorno al XIV sec., le Marche si frazionarono in diversi staterelli, saltuariamente dominati da Fano, con i Malatesta, e Urbino, con i Montefeltro e i Della Rovere.

Nel 1354, però, la Chiesa, che non voleva tollerare più lo stato di disordine delle Marche, incaricò il cardinale Egidio Albornoz di restaurare l'autorità ecclesiastica.

Questi intraprese con energia l'opera di riconquista e di pacificazione nelle Marche, e, a Fano nel 1357, fece accogliere le Constitutiones aegidianae, delle leggi che determinavano la nuova sistemazione politica della regione, e che rimasero in vigore fino al 1816.

La situazione di disordine politico, però, non si stabilizzò e la Chiesa dovette spesso tentare di smorzare gli eccessi dei feudatari ribelli. All'inizio del XVI sec., Cesare Borgia, figlio del pontefice Alessandro VI, tentò di costituire una signoria personale al centro dell'Italia. La sua azione, che portò all'eliminazione dei signori locali e delle autonomie comunali, non poté essere consolidata, a causa della morte del papa suo padre, cosa che portò alla rovina del figlio, ma aiutò la Chiesa a sgombrare la regione da tutti gli impedimenti che avevano limitato la sua espansione. Pian piano caddero tutti i grandi comuni autonomi della regione: Ancona (1532), Camerino (1545) e Urbino, quando s'estinse la dinastia dei Della Rovere (1631). Dopo quasi tre secoli di lotte, la Chiesa dominò tutta la regione e la tenne senza contrasti nei secoli XVII e XVIII.

Nel 1797, la Francia, che aveva occupato lo Stato Pontificio, estese le sue conquiste alle Marche e permise la costituzione della repubblica di Ancona che poi con Fano, Senigallia e Ascoli venne unita alla Repubblica Romana (1798-1799).

Ritornata possesso della Chiesa, dopo questa parentesi, le Marche furono annesse da Napoleone al Regno Italico (1808-1813), con l'occupazione di Gioacchino Murat (1813-1815), e poi di nuovo ritornarono sotto il dominio pontificio, e vi rimasero fino a quando, dopo la battaglia di Castelfidardo (settembre 1860), furono occupate dall'esercito piemontese e annesse al regno d'Italia, col plebiscito del 4 novembre 1860.